来源:医药经济报 记者:张蓝飞

国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示显示,信达生物1类新药IBI302获得一项临床试验默示许可,拟开发治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)。在此之前,IBI302已在中国获批针对湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的临床研究。

两个月前,CDE公示罗氏在中国提交的四款1类新药获得了临床试验默示许可,其中双特异性抗体Faricimab引发业内关注,该药是一款同时靶向VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)的双特异性抗体。

在国内的眼科用药市场,诺华、康弘药业、拜耳的雷珠单抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼内注射溶液三大重磅抗体产品,占据着庞大的细分市场。然而,目前已批准的抗VEGF抗体药物均为单特异性抗体,作为极具潜力的细分赛道,看似风平浪静的国内眼科VEGF抗体药物“三雄争霸”市场格局,正在迎来越来越多的全新竞争者。

从单靶点到多靶点

产品迭代不可阻挡

目前全球已经批准多款抗VEGF或其受体的药物,其中大多用于抗肿瘤,如贝伐珠单抗、阿昔替尼等。由于抗VEGF药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退,以雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普为代表的抗体药物,已经成为眼底血管疾病的主要手段,其中最常见的新生血管性眼病主要有wAMD、DME、糖尿病视网膜病变(DR)和视网膜静脉阻塞(RVO)等。

米内网数据显示,近年在中国公立医疗机构终端眼科用药销售额均保持10%以上的增速,2019年突破100亿元规模,2020年上半年同比有所下滑。从小类格局来看,眼部血管病变治疗药物市场份额最大,占29%;其次是抗感染药占15%,抗炎药占8%。

在TOP10产品中,雷珠单抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼内注射溶液3个是独家产品。其中,雷珠单抗注射液、康柏西普眼用注射液、玻璃酸钠滴眼液2019年销售额均超过10亿元,2020年上半年均超过5亿元。值得注意的是,近年来,康柏西普眼用注射液市场份额快速增长,从2015年的3.77%到2019年突破10%,2020年上半年再创新高,跃升到第二位。


中国公立医疗机构终端眼科用药产品TOP10 来源:中国公立医疗机构终端竞争格局

相比小分子药物,以VEGF靶向药物为代表的大分子药物研发的稳定性相对较高,目前VEGF类药物是已知的生物制剂中作用最强、专属性最高的促血管生长因子;除此之外,雷珠单抗的全球专利在2021年到期,国内许多厂商均在布局Me-too药物或生物类似药。

在生物类似物方面,齐鲁制药进展最快,雷珠单抗-QL1205和阿柏西普-QL1207均处于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的Ⅲ期临床阶段;在创新药方面,诺华(Brolucizumab)、罗氏(Faricimab)、信达生物(IBI302)、百奥泰(BAT5906)、荣昌生物(RC28-E)、华博生物等,也在持续加速中国临床进程。

开头提到的IBI302,是一种创新性双靶向特异性重组全人源融合蛋白,可以同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路。去年11月,信达生物公布了IBI302用于治疗nAMD的Ⅰ期临床数据。研究显示,BI302具有良好的安全性与耐受性:疗效方面,可以提高最佳矫正视力、改善视网膜厚度和新生血管的渗漏与总面积;安全性总体特征与现有单靶点抗VEGF药物类似。今年4月,信达生物宣布,IBI302的Ⅱ期临床研究完成首例患者给药。

荣昌制药的RC28,同样是一款用于治疗眼部疾病的潜在同类首创VEGF/成纤维细胞生长因子(FGF)双靶点融合蛋白。在去年荣昌生物港股IPO的招股说明书中,RC28被列为TACI-Fc融合蛋白泰它西普(RC18)、抗体偶联药物纬迪西妥单抗(disitamab vedotin,RC48)之后的第三款核心药物。

今年1月,罗氏公布了双特异性抗体Faricimab治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的2项全球Ⅲ期研究积极结果。研究结果显示,接受Faricimab治疗的患者视力改善效果非劣效于接受阿柏西普治疗的患者,有近一半(45%)患者在第1年实现Faricimab每16周1次治疗。

业内人士分析指出,国内抗体药物研发贯彻了Fast follow思路,同时在VEGF融合蛋白涉及和开发过程中做了差异化定位,随着VEGF靶向药物不断迭代,并开始走向多靶点时代,临床治疗策略和药物方案选择将可能在产品升级过程中发生巨大变化。

拜耳猛进、诺华升级

康弘药业压力山大

未来几年,新药上市不仅意味着更多的临床选择,更可能因为产品升级而改变传统治疗方案,这无疑将对现有的药物市场形成冲击,各大企业已经纷纷着手开始行动,机会与挑战如影随形。

拜耳的阿柏西普作为融合蛋白药物,也在不断调整市场策略。Ⅳ期ALTAIR临床研究数据证实,阿柏西普治疗和延长(T&E)给药方案对湿性年龄相关性黄斑变性(wet AMD)的有效性,结果表明注射负担显著降低,高达60%的患者能够达到3个月(12周间隔)或更长的注射间隔,超过40%的患者达到4个月(16周间隔)的注射间隔。作为全球最畅销的药物之一,拜耳负责阿柏西普美国以外地区的商业化,2020年销售额达到24.68亿欧元。

鉴于雷珠单抗专利过期压力,诺华的升级替代产品——Brolucizumab已于2019年10月在美国上市。Brolucizumab早在第16周和第1年就显示出中央视网膜厚度大幅减少的效果,且视网膜积液显著减少,给药频率更低,只需3个月一次。不难看出,在疗效说话的全球市场,前有阿柏西普,后有Brolucizumab,且罗氏的Faricimab进展也相对较快,全球市场竞争可谓十分激烈。

国内方面,康柏西普可以称得上是康弘药业的“现金牛”产品。虽然康弘药业主营业务广泛,包括生物制品、中成药、化学药以及医疗器械的研发、生产与销售,已在国内上市了18个药品和2个医疗器械。然而,康柏西普却是唯一的一款生物制品,仅这一款产品,2020年就为康弘药业贡献了10.87亿元的营收,占总营收的比重达32.98%。

然而,无论是化学药板块、中药板块,康弘药业近年来并没有能够实现快速增长。2017-2020年,化学药板块营收分别为10.83亿元、11.7亿元、12.07亿元、12.80亿元;中成药品类包括松龄血脉康胶囊、胆舒胶囊、一清胶囊等,营收增长也不容乐观,2017-2020年中药板块营收分别为10.85亿元、8.63亿元、8.92亿元、9.1亿元。


图片来源:康弘药业2020年报

更值得关注的是,2020年全年,康柏西普所处的生物制品板块,营收出现了5.94%的下滑。虽然2019年底医保续谈时支付范围又纳入了两个适应症,将医保覆盖的潜在病人群体从300万人增加到700万人,但是产品价格也从之前的5550元/支下降25%到4160元/支,至少从销售数据的角度,降价对康柏西普的营收带来不小冲击。

在国际化方面,康弘药业也并非一帆风顺。今年3月28日,康弘药业宣布,评估康柏西普眼用注射液治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性的临床试验项目(PANDA试验)在法国暂停,股价由此开始大跌;4月9日,康弘药业再度公布停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验。


康弘药业股价走势

2020年6月,康弘生物有限公司蒙古国独家注册经销商中国国际医药卫生有限公司收到蒙古国卫生部签发的朗沐(康柏西普眼用注射液)的《药品注册证书》。打开蒙古市场大门之后,海外市场销售是否可以缓和国内竞争压力,仍然需要时间验证。

根据光大证券2017年发布的研究报告,我国VEGF类药品眼科渗透率仅1.15%,而美国市场的渗透率约为6%~7%,假设到2025年,我国VEGF药品在眼科的渗透率和使用频率达到美国的水平,届时我国VEGF药品眼科市场空间将超过百亿。

行业预期,未来3~5年,国内大批VEGF靶点靶向药物将陆续上市,康柏西普、雷珠单抗、阿柏西普面对新的细分市场格局,在全球竞争压力下,国内市场也将呈现与国际同步后的市场接轨态势,这无疑将进一步加剧药品创新性和差异化的市场考验。

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